Avances en terapia celular adoptiva en hematología-oncología

Los oncólogos y hematólogos médicos expertos de Regional Cancer Care Associates (RCCA) explican la terapia celular adoptiva y cómo los avances en este campo científico emergente están cambiando las perspectivas de muchos pacientes con cáncer.

¿Qué es la inmunoterapia celular?

El sistema inmunológico protege a una persona de las enfermedades. Lo hace principalmente identificando y atacando antígenos, microbios dañinos como sustancias nocivas, bacterias y virus que causan enfermedades.

El sistema inmunológico también monitorea el cuerpo para detectar el desarrollo de células cancerosas y busca matar las células cancerosas que identifica. Sin embargo, las células cancerosas pueden eludir la detección y, en última instancia, debilitar el sistema inmunológico, lo que dificulta que las defensas naturales del cuerpo combatan el cáncer sin ayuda.

Al fortalecer el sistema inmunológico, la inmunoterapia proporciona al cuerpo la capacidad de reconocer y destruir las células cancerosas. Hay varios tipos de inmunoterapia disponibles, siendo algunos de los más comunes inhibidores de puntos de control, anticuerpos monoclonicos y vacunas.

La terapia celular adoptiva es otro tipo de inmunoterapia. En la terapia celular adoptiva, los médicos extraen sangre de un paciente en un proceso llamado leucaféresis. Este proceso es muy similar a la donación de sangre, en la que se extrae una cantidad modesta de sangre mediante la inserción de una aguja intravenosa (IV) en una vena. Las células inmunitarias de la sangre, como las células T, se someten a un tratamiento especial en un laboratorio para mejorar su capacidad para identificar y combatir el cáncer. Luego, las células tratadas se reintroducen en el cuerpo del paciente mediante una infusión intravenosa. Este proceso varía algo según el tipo de terapia celular adoptiva y el tipo de cáncer que está tratando, como se describe con mayor detalle a continuación.

La inmunoterapia ha demostrado eficacia en el tratamiento de cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma, así como en el tratamiento de determinados tumores sólidos. Según investigaciones en curso, se ha demostrado que la terapia celular adoptiva es un tratamiento viable para algunos trastornos sanguíneos y otras afecciones.

Tipos de terapia celular adoptiva

Los médicos clasifican los enfoques de la inmunoterapia celular según cómo funciona cada terapia. Algunas terapias con células adoptivas implican aumentar la cantidad de células inmunitarias en el cuerpo. Otros emplean ingeniería genética para reforzar la capacidad de las células inmunitarias para combatir el cáncer. Los tipos más comunes de terapia celular adoptiva incluyen:

Terapia de células T de CAR

El sistema inmunológico abarca miles de millones de células de diferentes tipos que ayudan en su función. Los glóbulos blancos, llamados linfocitos, constituyen una parte importante del sistema inmunológico. Los linfocitos se clasifican además en:

• células B, que producen anticuerpos para combatir infecciones e inflamación.
• linfocitos t, que ayudan a las células B a producir anticuerpos y destruir las células infectadas
• Células asesinas naturales, que ayudan a atacar las células infectadas y erradicar los virus.

La terapia con células T con CAR implica cambiar las células T de un paciente, permitiéndoles atacar las células cancerosas. El médico extrae sangre y separa los glóbulos blancos antes de devolver la sangre alterada al paciente. Luego, las células T se envían a un laboratorio para realizar ingeniería genética.

En el laboratorio, los médicos introducen ADN en las células T, creando una proteína sintética llamada receptor de antígeno quimérico (CAR) en la superficie celular. Los CAR permiten a las células T detectar un antígeno en las células tumorales como lo harían con otras amenazas para la salud, como virus o bacterias infecciosos. Los médicos multiplican las células CAR T en el laboratorio y, cuando hay suficientes células T, las congelan y las envían al centro de tratamiento.

Durante el tratamiento, las células CAR T vuelven a ingresar al torrente sanguíneo y aumentan en número para identificar y atacar las células cancerosas que tienen el antígeno objetivo. Además de eliminar las células cancerosas, las células CAR T también pueden proteger contra la recurrencia, ya que estas células diseñadas a menudo permanecen en el cuerpo durante meses después de la infusión.

Terapia TCR diseñada

En algunos pacientes, las células T no pueden reconocer las células cancerosas. En otros casos, las células T pueden reconocer las células cancerosas pero no pueden activarse o multiplicarse en cantidades suficientes para atacar los tumores de manera efectiva. En estos casos, la terapia con receptores de células T (TCR) diseñados suele ser la mejor opción.

Al igual que otros tipos de terapia celular adoptiva, la terapia TCR diseñada implica la recolección de células T del cuerpo del paciente. Sin embargo, en lugar de activar y aumentar la cantidad de células T existentes, los médicos mejoran estas células con nuevos receptores para identificar y atacar los antígenos de cánceres específicos.

La terapia TCR diseñada permite a los médicos determinar el objetivo óptimo en función del tumor del paciente y las células T específicas que lo requieren. Este proceso permite un tratamiento más personalizado y puede aumentar los resultados positivos.

Terapia de células asesinas naturales (NK)

La terapia con células asesinas naturales es un desarrollo más reciente en la inmunoterapia celular. A diferencia de las células T, las células NK no tienen un receptor de células T específico de antígeno. En cambio, los receptores codificados en la línea germinal controlan las células NK y les permiten detectar su entorno.

Debido a esto, las células NK no requieren estimulación previa para atacar y destruir las células cancerosas. Además, los resultados de varios ensayos clínicos indican que muchos pacientes toleran bien la terapia con células NK, lo que significa que puede ser una alternativa más segura a la terapia con células T para algunas personas.

Los primeros estudios clínicos han arrojado hallazgos prometedores sobre la transferencia adoptiva de células NK para el tratamiento del mieloma múltiple y ciertos linfomas. Los avances en las tecnologías de ingeniería genética y el desarrollo de terapias con células T con CAR han despertado el interés clínico en equipar las células NK con CAR que aumentarían aún más su capacidad para combatir el cáncer.

Terapia de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)

Varios factores pueden inhibir la capacidad de las células T para destruir células cancerosas. Para que las células T destruyan las células cancerosas, primero deben activarse. Una vez activados, deben permanecer en este estado el tiempo suficiente para que el organismo genere una respuesta antitumoral. Cuando el sistema inmunológico está debilitado por el cáncer, este proceso puede verse impedido. Otro posible obstáculo es tener muy pocas células T en el sistema inmunológico para permitir una activación eficaz.

La terapia TIL busca rectificar estos problemas. Los médicos extraen y aíslan células T naturales que ya han interactuado con células cancerosas del cuerpo del paciente. Luego, los médicos activan estas células y amplían su número. Las células T activadas vuelven a entrar al cuerpo para identificar y atacar tumores.

Objetivos de la terapia celular adoptiva

Numerosos ensayos clínicos han intentado identificar los usos más apropiados de diferentes terapias celulares adoptivas investigando su acción sobre receptores celulares específicos. A principios de 2024, las inmunoterapias celulares aprobadas por el Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) centrarse en dos objetivos:

Antígeno de maduración de células B (BCMA)

BCMA es un receptor de señalización natural que ayuda a regular el crecimiento de las células B. Este antígeno se encuentra a menudo en linfomas o células de mieloma múltiple. BCMA puede hacer que las células cancerosas crezcan más rápidamente y vivan más tiempo.

Las terapias con células T BCMA CAR se dirigen a este antígeno para destruir las células cancerosas. El antígeno BCMA también proporciona un marcador para monitorear la respuesta a la terapia celular, lo que permite a los médicos medir la efectividad del tratamiento.

Las terapias dirigidas a BCMA pueden mejorar las tasas de supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple, porque este cáncer se origina en las células B.

CD19

Este receptor de células B juega un papel esencial en el desarrollo, crecimiento y comportamiento de las células B. Los receptores CD19 se encuentran a menudo en células de leucemia, linfoma y mieloma, lo que hace que las terapias celulares dirigidas a CD19 sean una opción lógica para tratar estos cánceres de la sangre.

A principios de 2024, otros objetivos de terapias celulares adoptivas que aún no han sido aprobados por la FDA pero que se están evaluando en ensayos clínicos incluyen:  

• Este receptor, que normalmente se encuentra en la superficie de las células B maduras, a menudo se identifica en células de leucemia y linfoma.
• CD30, que puede estar presente cuando se activan ciertas células inmunes y a menudo se expresa en leucemia y linfoma.
• Este receptor se encuentra en muchas células leucémicas.
• Las células inmunes y las neuronas asesinas naturales contienen esta proteína.
• También llamado IL-3R, este receptor de células inmunitarias a menudo lo expresan las células de leucemia y linfoma y ayuda con el crecimiento y la diferenciación celular.
• Este antígeno carcinoembrionario normalmente sólo está presente antes del nacimiento, pero puede aparecer en pacientes con cáncer y contribuir a la progresión de la enfermedad.
• Claudino 18:2. Esta proteína de superficie puede aparecer en cantidades anormalmente altas en algunos cánceres.
• Antígenos relacionados con el VEB. Estas proteínas virales se encuentran en las células cancerosas infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB), un virus común similar a la gripe.
• Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Las vías de señalización de EGFR regulan el crecimiento celular y, a menudo, mutan en pacientes con cáncer.
• Esta vía desempeña un papel en varias funciones celulares y se sobreexpresa en muchos cánceres.
• Se cree que esta proteína de superficie favorece el crecimiento y la división celular.
• Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Este receptor del factor de crecimiento puede amplificarse anormalmente en el cáncer de mama y otros cánceres y puede contribuir a la propagación del cáncer (metástasis).
• Antígenos relacionados con el VPH. Estas proteínas virales aparecen en células cancerosas infectadas con el virus del papiloma humano (VPH), que puede desempeñar un papel en los cánceres de cuello uterino, ano y de cabeza y cuello.
• Melanomaantígeno gen (MAGE) antígenos. Los antígenos asociados al melanoma se desactivan en las células adultas sanas. Sin embargo, las células cancerosas pueden activarlos, alertando en el proceso al sistema inmunológico.
• Esta proteína suele estar sobreexpresada en pacientes con cáncer y puede estimular la progresión.
• NY-ESO-1. Por lo general, esta proteína solo está presente antes del nacimiento, pero puede desarrollarse en pacientes con cáncer.
• Antígeno de células madre de próstata (PSCA) Se detecta en la superficie de diferentes tipos de células y puede aumentar en el cáncer de próstata.
• Antígeno de membrana prostático específico (PSMA) Es una proteína de superficie de las células de la próstata.
• Este receptor huérfano similar a la tirosina quinasa no suele identificarse en adultos a menos que haya cáncer. Puede provocar metástasis e impedir la muerte de las células cancerosas.
• Esta proteína se encuentra en cantidades superiores a la media en pacientes con leucemia y otros cánceres y facilita la progresión del cáncer.

Efectos secundarios de las terapias con células adoptivas

Como ocurre con todos los tratamientos contra el cáncer, las terapias con células adoptivas pueden provocar efectos secundarios. Los efectos secundarios específicos varían según el tipo de inmunoterapia celular y su objetivo. También influyen el tipo de cáncer y su localización, así como el estado de salud general del paciente.

Generalmente, estos efectos secundarios se deben a que el sistema inmunológico se vuelve hiperactivo. A menudo son leves o moderados, pero en algunos casos pueden ser más graves y pueden incluir:

Síndrome de liberación de citoquinas

A veces llamado tormenta de citocinas, el síndrome de liberación de citocinas (SLC) puede desarrollarse durante o después de la terapia con células T con CAR.

Las citoquinas son mensajeros químicos que ayudan a la función de las células T. La RSC suele ocurrir aproximadamente 20 días después de la infusión, pero su momento y duración dependen en gran medida del paciente y de la intervención utilizada para controlar el efecto secundario.

Los síntomas del RSC a menudo se parecen a los de un caso leve de gripe e incluyen fiebre y escalofríos, dolor de cabeza, náuseas y cansancio. La mayoría de los síntomas son tratables, pero los pacientes deben buscar tratamiento lo antes posible.

La RSC grave es peligrosa y debe tratarse de inmediato. Los signos de RSC grave incluyen:

• Frecuencia cardíaca anormalmente rápida (taquicardia)
• Paro cardíaco
• Arritmia cardíaca
• La insuficiencia cardíaca
• Flujo inadecuado de oxígeno a los pulmones.
• Falta de suministro de oxígeno a los tejidos (hipoxia)
• Presión arterial baja (a menudo debido a la fuga de proteínas y líquidos de los vasos sanguíneos a los tejidos cercanos)
• Fallo multiorgánico
• mala función renal

Neurotoxicidad

La neurotoxicidad, otro posible efecto secundario grave de la terapia celular adoptiva, se define como daño o inflamación en el cerebro o el sistema nervioso periférico debido a la exposición a sustancias tóxicas. Si bien la mayoría de los casos de neurotoxicidad son el resultado de la exposición a sustancias como el plomo y el mercurio o a sustancias químicas en productos domésticos, algunas sustancias utilizadas en las terapias con células adoptivas también pueden ser tóxicas para el sistema nervioso en ciertos casos.

Cuando estas toxinas interactúan con el cerebro y otros componentes del sistema nervioso, pueden alterar el funcionamiento de los nervios y posiblemente dañarlos o destruirlos. La neurotoxicidad suele ser reversible, los síntomas se resuelven por sí solos y sin efectos a largo plazo. En algunos casos, sin embargo, los síntomas pueden poner en peligro la vida a menos que una intervención sea rápida. Los pacientes de terapia celular adoptiva deben comunicarse con su médico de inmediato si notan alguno de los siguientes síntomas de neurotoxicidad:

• Depresión
• Función cognitiva disminuida (confusión, delirio, alucinaciones)
• Dolor de cabeza
• Desequilibrio
• parálisis de las extremidades
• Pérdida de circulación
• Pérdida de la memoria
• Espasmos musculares
• Entumecimiento, hormigueo o debilidad en las extremidades.
• Convulsiones
• Disfunción sexual
• Discapacidad del habla
• Síntomas parecidos a la gripe
• Pérdida de la visión

El futuro de la inmunoterapia celular

Con muchos ensayos clínicos en curso y más en el horizonte, se pueden esperar más avances en la terapia celular adoptiva. Considere algunos de los siguientes avances que dan forma a la inmunoterapia celular.

Ingeniería celular in vivo (dentro del cuerpo)

Si bien la inmunoterapia celular representa un verdadero avance médico, varios obstáculos siguen impidiendo que alcance su máximo potencial. En particular, puede haber desafíos con las células modificadas reintroducidas en el cuerpo de un paciente:

• sobrevivir el tiempo suficiente para erradicar las células cancerosas;
• viajar al sitio de origen del cáncer para atacar las células diana; y,
• Mantener las características necesarias para permitir la eliminación del cáncer.

Al buscar soluciones a estos desafíos y trabajar para mejorar la seguridad de la inmunoterapia celular, los científicos están explorando enfoques que incluyen:

Estimular las células transferidas

Esta técnica implica manipular las células inmunes del huésped y las transferidas, o su microambiente, para controlar mejor su actividad en el cuerpo.

Uso de biomateriales para modificar la terapia con células inmunitarias

A través de la biomateriales, los médicos pueden aumentar la eficacia de las terapias con células inmunitarias mediante:

• permitiendo la estimulación continua
• combinación de inmunidad del huésped y terapia celular adoptiva
• Proteger los componentes moleculares y celulares en entornos hostiles.

Empleando modificación genética in vivo

El proceso de extraer células inmunitarias y prepararlas para la infusión lleva mucho tiempo. Este obstáculo ha impulsado la investigación sobre la modificación genética in situ: cambiar las células huésped en un lugar sin necesidad de eliminarlas del cuerpo.

Ingeniería celular ex vivo

La mayoría de los esfuerzos de terapia con células inmunitarias implican ingeniería celular ex vivo (fuera del cuerpo). Los siguientes enfoques se centran en mejorar los enfoques principales para la modificación celular: ingeniería de receptores de antígenos, ingeniería del genoma de la célula huésped y co-ingeniería de carga útil terapéutica.

Ingeniería de receptores de antígenos

• Mejorar los circuitos receptores para mejorar la precisión y la seguridad de la orientación;
• Introducir receptores híbridos que combinan las capacidades de las terapias con células CAR y TCR;
• Modificar los CAR para prevenir problemas con la terapia de células inmunitarias que ocurren cuando los antígenos escapan.

Ingeniería del genoma de la célula huésped

• Ingeniería de genomas de células inmunitarias (instrucciones de ADN) para aumentar la eficacia y seguridad de la terapia celular;
• Permitir la integración dirigida del ADN en el genoma de las células del donante para una integración más consistente y segura;
• Agilizar el proceso de entrega de ADN.

Co-ingeniería de carga útil terapéutica

• Explorar métodos para mejorar la eficacia de las cargas útiles terapéuticas, incluidas citocinas, enzimas y anticuerpos terapéuticos, como por ejemplo:
  • Ingeniería de factores solubles (citocinas) para su expresión en las membranas plasmáticas y aumento de la señalización en las células del donante;
  • Desarrollar interruptores genéticos para afinar la producción de carga útil accesoria.

La fabricación de células inmunes es otra área de mejora. El método estándar para administrar el ADN necesario para las terapias con células inmunitarias es mediante la transducción viral, pero los investigadores médicos ahora están considerando enfoques no virales.

Una de las innovaciones más significativas es Células inmunes “disponibles en el mercado”. La recolección de células T del cuerpo del paciente no siempre es factible debido a un trastorno sanguíneo o porque el cáncer puede debilitar el sistema inmunológico. En estas situaciones, las células del paciente pueden ser disfuncionales o cambiar de otro modo. Por el contrario, las células “disponibles en el mercado” provienen de donantes sanos. Esta posible solución no sólo podría aumentar la disponibilidad de la terapia celular adoptiva, sino que también podría acelerar el proceso al eliminar el tiempo necesario para separar las células T.

¿Por qué considerar los ensayos clínicos?

Aunque la FDA ha aprobado varias terapias celulares adoptivas, muchas más están –o pronto serán– evaluadas en ensayos clínicos. Estos ensayos se dividen en varias fases, que incluyen:

• Fase I: Aunque el nuevo fármaco o terapia se ha probado exhaustivamente en un laboratorio (fase 0), esta fase es cuando los investigadores prueban por primera vez su seguridad y eficacia en humanos.
• Fase II: Estos estudios determinan qué tan bien funciona el tratamiento y qué logra. Por ejemplo, ¿elimina el cáncer? ¿Ralentizar su crecimiento? ¿Mejorar la calidad de vida del paciente? La seguridad sigue siendo un tema clave en estos ensayos.
• Fase III: Durante esta fase, los investigadores generan datos sobre el medicamento o la terapia para que la FDA los considere al decidir si aprueba el tratamiento.
• Fase IV: Estos estudios evalúan la eficacia y seguridad a largo plazo de los tratamientos aprobados por la FDA.

Los pacientes pueden ser reacios a considerar los ensayos clínicos porque los tratamientos son experimentales y no están aprobados por la FDA. Sin embargo, estas opciones de tratamiento pueden brindar esperanza y mejorar el pronóstico si los tratamientos más establecidos han demostrado ser ineficaces.

Los pacientes que tienen miedo de los ensayos clínicos deben saber que los investigadores cumplen normas estrictas para proteger la seguridad del paciente. Además, cada paciente que esté considerando participar en un ensayo clínico participará en una discusión sobre “consentimiento informado” antes de que comience el ensayo. Durante esta discusión, los investigadores brindan una descripción general de lo que sucederá, incluidos los posibles beneficios y los posibles riesgos conocidos. Luego, los pacientes pueden decidir si desean participar en el ensayo.

Además, cada ensayo clínico es supervisado por una junta de revisión institucional y otros profesionales científicos para garantizar que se sigan los protocolos para mantener seguros a los participantes.

Ensayos clínicos para diversos cánceres y trastornos sanguíneos. Brindar a los pacientes calificados acceso a opciones de tratamiento adicionales, y el patrocinador de un ensayo generalmente cubre la mayor parte o la totalidad del costo del tratamiento y los gastos relacionados.

Tratamiento para el cáncer de sangre en RCCA

Los oncólogos y hematólogos expertos de RCCA se mantienen al día con los últimos avances en el tratamiento del cáncer y ofrecen a los pacientes acceso a terapias de vanguardia basadas en la evidencia, así como a más de 300 ensayos clínicos. RCCA cuenta con 22 centros de tratamiento comunitarios, convenientemente ubicados en Nueva Jersey, Connecticut, Massachusetts y el área de Washington, D.C., para que los pacientes puedan encontrar atención compasiva e integral cerca de casa.

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